Lấy bối cảnh thế giới tương lai, Isle Of Dogs kể về tình hình nước Nhật sau khi xảy ra nạn bùng nổ virus cúm chó. Khi dịch bệnh lan nhanh ở loài chó, ông Kobayashi - thị trưởng mới đã ban hành sách lệnh bỏ rơi tất cả các chú chó lên một hòn đảo toàn rác thải, cách ly hoàn toàn với loài người. Ông chẳng hề nghe lời khẳng định của giáo sư Watanabe - rằng ông đã tìm được thuốc chữa. Chú chó đầu tiên bị bỏ rơi là SPOT của cậu bé Atari Kobayashi mồ côi. Và cậu bắt đầu cuộc hành trình đi tìm kiếm người bạn thân này của mình...